Thế tử Guillaume sinh tại Bệnh viện sản khoa Đại công phi Charlotte[1] tại Luxembourg và là người con trưởng của Đại công tước Henri của Luxembourg và vợ là Đại công phi Maria Teresa. Guillaume có bốn người em ruột là: Đại công tử Félix, Đại công tử Louis, Đại công nữ Alexandra và Đại công tử Sébastien. Cha mẹ đỡ đầu của thế tử là Đại công phi Marie-Astrid của Luxembourg và Đại công tử Guillaume của Luxembourg. Bản thân Guillaume là cha đỡ đầu của em trai là Đại công tử Sébastien, em họ là Công tử Paul Louis của Nassau, Vương tử Emmanuel của Bỉ, Công chúa Ariane của Hà Lan và cháu trai là Công tử Noah của Nassau.

Những nơi mà thế tử Guillaume đã theo học bao gồm Lycée Robert-Schumann tại Luxembourg; các trường nội trú Beau Soleil và Institut Le Rosey tại Thụy Sĩ; và Học viện Quân sự Hoàng gia Sandhurst, Camberley, Anh. Thế tử bắt đầu theo học giáo dục bậc cao tại Anh Quốc, tại vương quốc này, thế tử học tại University College, Durham và Brunel University. Năm 2006, thế tử nhập học trường Institut Philanthropos tại Fribourg, Thụy Sĩ, tại đây, thế tử đã giành một năm để học triết học và nhân chủng học. Sau đó, thế tử theo học văn chương và khoa học chính trị tại Institut Albert-le-Grand ở Angers, và nhận được bằng cử nhân vào năm 2009. Bằng của thế tử do Université Angers cấp, dựa theo một thỏa thuận hợp tác giữ hai trường.[2][2]